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新型納米結(jié)構(gòu)重塑人體免疫“防線”
2024/10/24 16:52 來源：中國科學報 閱讀：1.1萬
免疫檢查點阻斷（ICB）是一種重要的癌癥療法,，遺憾的是，該療法應答率偏低——對少數(shù)產(chǎn)生應答的患者療效顯著,，對大部分患者卻難以奏效,。因此，如何提高ICB治療應答率成為癌癥治療的一個關(guān)鍵問題,。
近日,，國家納米科學中心研究員王海、聶廣軍團隊與重慶醫(yī)科大學教授冉海濤團隊合作,，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu),。這種新型結(jié)構(gòu)能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應答率,，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍,。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機制是激活免疫系統(tǒng),?！蓖鹾８嬖V《中國科學報》，“人體有兩條免疫‘防線’,，第一條防線是先天性免疫系統(tǒng),，能直接清除外來病原體，防止細菌,、病毒侵染人體,。當?shù)谝粭l防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應性免疫系統(tǒng),。在這種情況下,，白細胞和T細胞等會增強免疫反應,，參與清除外來物。這個機制為理解ICB療法提供了重要背景,?！?/span>
免疫系統(tǒng)對保護人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細胞能利用程序性死亡受體與其配體的結(jié)合,，逃脫宿主的免疫殺傷,。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點”,。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結(jié)合,，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。過去10多年,，人們一直在尋找激活免疫應答的方法,。通過大量研究和實驗，科學家發(fā)現(xiàn)了兩種主要激活模式——病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式,，但激活效率并不理想,。因此，尋找新的激活機制成為當前研究的重點,。
“這項研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調(diào)控免疫功能,。”王海說,。
研究團隊通過合成鎂,、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結(jié)構(gòu),，改變免疫細胞的離子通道孔徑,，并通過激活該通道促進鉀離子外流，進而導致鈣離子內(nèi)流,，誘導相關(guān)免疫信號通路,，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是,，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應性免疫兩套防護系統(tǒng),。”王海說,，“這一方面改善了免疫微環(huán)境,，另一方面提高了適應性免疫能力，促進特異性殺傷細胞攻擊腫瘤細胞,?！?/span>
審稿人認為，自組裝金屬納米結(jié)構(gòu)能夠顯著改變樹突狀細胞的電生理特性,，且體外細胞實驗和體內(nèi)動物模型很好地驗證了相關(guān)分子機制,，進一步證明這些納米結(jié)構(gòu)在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協(xié)同ICB治療方面的潛在應用,。
頭腦被一句話“點亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細胞的功能和金屬離子進入密切相關(guān),?！?/span>
“能否通過金屬離子調(diào)控細胞的免疫應答？”王海瞬間產(chǎn)生了這個想法,，“因為當時一直在思考免疫調(diào)控方面的問題,，感覺頭腦突然被這句話‘點亮’?！?/span>
王海和團隊成員經(jīng)過多次討論,，認為該想法可行，應該嘗試一下,。
該研究的關(guān)鍵是金屬離子通道調(diào)控,。一開始，團隊設(shè)計了大量實驗,，將金屬離子遞送到細胞內(nèi),，嘗試調(diào)控樹突細胞的鉀離子、鈣離子進出,。
“當時我們花了很多時間調(diào)研文獻，也做了大量實驗,?！蓖鹾Ｕf，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進出細胞,，卻缺乏有效手段激活這些通道,。”
實驗中,，研究人員發(fā)現(xiàn),，某些金屬離子有一定的調(diào)控作用，但并未達到理想狀態(tài),。同時,，他們了解到，在臨床中,，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果,。將這些想法聯(lián)系起來后，研究人員決定通過結(jié)合金屬離子和納米結(jié)構(gòu)的方式,，用增強營養(yǎng)強化免疫激活效果,。
因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進行組裝,，并驗證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關(guān)鍵點,。
在失敗中“撥云見日”
2019年初,，王海開始帶領(lǐng)團隊篩選金屬離子和氨基酸結(jié)合的納米結(jié)構(gòu)，但挫折總是如影隨形,。
研究人員將金屬離子和氨基酸進行排列組合,，形成納米結(jié)構(gòu)并逐一驗證效果。但測試驗證一種組合,，從準備到實驗完成就需要兩三天,。金屬離子很多，氨基酸種類也很多,，這種不斷排列,、配對、組合,、試錯的過程又“吃掉”了團隊大量時間,。
“在研究中，絕大多數(shù)實驗都看不到效果,，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試,。”王海說,，“實驗進行了大半年,，仍舊一無所獲?！?/span>
功夫不負有心人,。2019年底，研究團隊在實驗中先后通過將鎂離子,、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位,，制備出3種納米結(jié)構(gòu)。
有意思的是,，這3種金屬離子形成的納米結(jié)構(gòu)雖然相繼被發(fā)現(xiàn),，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結(jié)構(gòu)呈球狀,，亞鐵離子結(jié)構(gòu)呈棒狀,，鋅離子結(jié)構(gòu)則呈片狀。實驗發(fā)現(xiàn),，3種納米結(jié)構(gòu)均有激活樹突狀細胞膜上鉀離子通道的效果,。
“我們基本是同時在3種結(jié)構(gòu)上看到了激活效果?！闭撐墓餐谝蛔髡?、國家納米科學中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去,?！?/span>
通過進一步研究，他們發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構(gòu)可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi),。計算機模擬表明,，這些納米結(jié)構(gòu)以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結(jié)合,，導致其整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變,，孔徑擴大，通道加寬,，從而激活鉀離子通道,。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的特殊信號通路,，促進樹突細胞成熟并觸發(fā)促炎細胞因子分泌,。
此外，研究團隊發(fā)現(xiàn),，營養(yǎng)限制還可以增強樹突細胞對納米材料的攝取,，并進一步增強通路活性。
“我們在小動物水平上進行的實驗發(fā)現(xiàn),，ICB治療應答率顯著提升,。”王海坦言,，“目前文章雖然已經(jīng)發(fā)表,，但該研究和臨床應用還有距離，我們在積極推進,。”（張雙虎）